De ce imunitatea se stinge brusc: descoperirea care explică eșecul imunoterapiei

Cum sabotează frâna ascunsă tratamentul?

Un mecanism molecular ascuns ar putea fi motivul pentru care mulți pacienți cu cancer pulmonar nu Cercetătorii de la The Jackson Laboratory for Genomic Medicine au identificat o cale nouă, ignorată până acum, care acționează ca un „switch” de oprire pentru sistemul imunitar. Studiul, condus de profesoara Olga Anczuków, a analizat mostre de tumori de la zeci de pacienți cu cancer pulmonar non-micocelular (NSCLC) și a izolat un protein specific care funcționează ca o frână asupra activității limfocitelor T.

Rezultatele, prezentate recent la o conferință de oncologie, au fost publicate într-o revistă de specialitate.

Echipa a descoperit că proteina, denumită PDL2i, este suprasugerată la o subset de tumori care, în mod paradoxal, sunt clasificate ca „fierbinți” și ar trebui să Experimentele de laborator au arătat că blocarea PDL2i permite limfocitelor T să recunoască din nou celulele canceroase, chiar și în prezența inhibitorilor standard PD-1/PD-L1. „Am fost surprinși să vedem o semnătură imunitară puternică alături de un supresor ascuns”, a declarat Anczuków.

Folosind secvențierea RNA pe celulă unică și ecrane CRISPR, cercetătorii au confirmat că PDL2i interferează cu aceeași cascadă de semnalizare vizată de medicamentele actuale, creând practic un al doilea mecanism de oprire.

În modele murine create să exprime niveluri ridicate de PDL2i, tumorile au continuat să crească chiar și sub tratament cu pembrolizumab și nivolumab, două linii de front în imunoterapie. În schimb, șoarecii care au primit un regim combinat cu un anticorp anti-PDL2i și terapia standard au avut o reducere a masei tumorale cu 45% față de grupa de control.

Poate țintirea PDL2i salva pacienții?

Datele umane au reflectat aceste rezultate: pacienții cu niveluri ridicate de PDL2i au avut o supraviețuire mediană fără progresie de doar 3,2 luni, comparativ cu 8,7 luni pentru cei care nu aveau această proteină.

„Acesta explică un model enigmatic pe care l-am observat în clinică – unii pacienți cu biomarcatori favorabili progresează totuși”, a notat co-autorul, dr.

Descoperirea deschide calea spre adăugarea unui al treilea inhibitor de checkpoint în regimurile curente.

Se proiectează deja studii clinice de fază timpurie pentru a testa un anticorp specific PDL2i în combinație cu blocanții PD-1. Dacă va reuși, această abordare ar putea extinde grupul de respondenți printre cei aproximativ 70% de pacienți cu NSCLC care beneficiază limitat de imunoterapie singură.

Totuși, cercetătorii avertizează că siguranța și dozajul optim vor necesita o evaluare atentă, deoarece adăugarea de agenți care activează imunitatea poate crește riscul de efecte secundare autoimune.

Care este frâna moleculară ascunsă care blochează tratamentul cancerului pulmonar?

Identificarea PDL2i ca „switch” de oprire oferă o țintă concretă pentru dezvoltarea de medicamente și ar putea schimba curând ghidurile de tratament pentru cancerul pulmonar. Prin adaptarea terapiei la profilul molecular al fiecărei tumori, oncologii speră să transforme non-respondenții în supraviețuitori pe termen lung, apropiindu-se de o oncologie cu adevărat personalizată.

Ce este PDL2i și cum diferă de PD-L1?

PDL2i este o protein nou caracterizată care se leagă de același receptor ca PD-L1, dar trimite un semnal inhibitor mult mai puternic către limfocitele T, amortizând atacul imunitar asupra tumorii.

Pacienții vor avea nevoie de teste suplimentare pentru a detecta PDL2i? Da, detectarea PDL2i necesită analize moleculare specializate, precum secvențierea RNA sau imunohistochemia, care ar putea deveni parte din panourile de diagnostic standard dacă rezultatele vor fi validate.

Este sigură terapia combinată cu un blocant PDL2i? Studiile preclinice sugerează o toxicitate gestionabilă, dar sunt necesare studii pe oameni pentru a confirma siguranța și a determina strategia de dozare optimă.