Cum contribuie obezitatea la răspândirea cancerului de colon spre ficat?
Obezitatea poate contribui la extinderea cancerului de colon spre ficat, conform unei noi studii publicate în revista Science și conduse de cercetători de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts. Această cercetare evidențiază un mecanism prin care tumorile colorectale folosesc un proces natural de regenerare intestinală pentru a se răspândi în alte organe, în special ficatul, iar obezitatea pare să amplifice acest efect prin modificarea activității unor moleculă lipidice.
Știri de ultimă oră
CP- Pot țigările electronice să ajute la renunțarea la fumat fără consiliere? Ce arată un nou studiu
Aspirina și cancerul: studiu cu sute de pacienți cu metastaze hepatice
„Diabetes Awareness Day”, Diabetul zaharat și medicina viitorului la UMFST Târgu Mureș
Federația „Solidaritatea Sanitară”, întâlnire cu ministrul Sănătății: negocieri privind salariile, sporurileÎn multe cazuri, cancerul de colon devine mai agresiv atunci când celulele tumorale părăsesc locul original al apariției și migrează în țesuturi distanţiate. Cele mai frecvente locații ale metastazelor sunt ficatul și plămânii, iar prezența acestor forme secundare de boală reduce semnificativ șansele de supraviețuire. Deși pentru multă vreme s-a crezut că răspândirea tumorală necesită apariția de noi mutații genetice, cercetătorii de la MIT au demonstrat că, în unele situații, aceasta nu este indispensabilă.
În loc de modificări ale ADN-ului, cancerul pare să exploateze programe biologice deja prezente în organism, care în condiții normale servesc la vindecare și regenerare țesuturilor.
Un element cheie în acest proces este proteina YAP1, care joacă un rol central în reglarea expresiei unor gene implicate în dezvoltare, reparare țesuturilor și menținerea populațiilor de celule stem. La nivelul intestinului, YAP1 este activată în momentele în care mucoasa suferă leziuni grave sau infecții, declanșând un program de regenerare rapidă care permite repararea țesutului.
Totuși, când celulele tumorale preiau acest mecanism, îl folosesc pentru a-și dezvolta capacitatea de a invada alte țesuturi și de a forma metastaze.
În studiul publicat în Science, cercetătorii au analizat date genetice provinse de pacienți cu cancer colorectal și au observat că celulele metastatice prezintă o activitate semnificativ mai ridicată a proteinei YAP1 în comparație cu cele din tumoră primară. Totodată, nu au găsit o semnătură mutațională unică care să le diferențieze clar de celulele neplasmatice.
Acest lucru a dus cercetătorii să ipotezeze că metastazele pot apărea predominant prin modificări epigenetice sau regulație alterată a expresiei genelor, fără necesitatea de noi schimbări în secvența ADN-ului.
Yilmaz Omer, profesor de biologie la MIT și coordonator al inițiativei de celule stem de la această instituție, a subliniat că rezultatele indică faptul că programul controlat de YAP1 nu este exclusiv legat de obezitate, ci că această conditie metabolică îl face mai activ. Nu considerăm că această via de semnalizare este specifică obezității.
Totuși, ea este mai intensă în contexte de exces de greutate, ceea ce ar putea explica de ce obezitatea este recunoscută ca factor de risc pentru agravarea cancerului colorectal, a declarat cercetătorul.
În continuare, cercetătorii au investigat legătura dintre obezitate și activarea acestui program de regenerare. La șoareci hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, au observat o creștere marcantă a activității YAP1 în celulele canceroase. Acest efect a fost legat de stimularea unor enzime responsabile de sinteza ceramidelor, o clasă de moleculă lipidice care joacă roluri importante în semnalizarea celulară și în menținerea integrității membranelor.
Ceramidele au fost identificate ca regulatori negativi ai YAP1 sub condiții normale, ținând această proteină în citoplazmă și împiedicând translocarea ei în nucleu, unde ar putea activa genele tinta.
Totuși, la animalele hrănițe cu grasimi, producerea augmentată de ceramidere a dus la degradarea acestui mecanism de control. În consecință, YAP1 a putut acumula în nucleul celulei și a déclanșat expresia genelor asociate cu programul de regenerare intestinală.
Poate obezitatea să transforme cancerul de colon într-un inamic mult mai
Acest schimb a conferit celulelor tumorale un fenotip care le-a permis să proliferi rapid, să se detacheze de tumora primară și să initializeze procesul de formare a metastazelor, în special direcția ficatului.
Pentru a valida aceste observații la nivel uman, cercetătorii au analizat date din cohorte de pacienți cu cancer colorectal. Au constatat că persoanele cu un indice de masă corporală (IMC) mai mare prezentau nivele semnificativ mai mari de expresie a genelor reglementate de YAP1, în comparație cu individii cu greutate normală.
De asemenea, această supraexpresie a fost corelată cu tauxuri mai reduse de supraviețire, sugerând un legătură între activitatea acestui program și prognosticul boală.
Totuși, cercetătorii au avut grijă să sublinieze că programul YAP1 nu este exclusiv determinat de obezitate, ci că aceasta doar îl amplifică într-un context metabolic deja predispozit.
În fazele ulterioare ale studiului, cercetătorii au încercat să determine dacă blocarea acestui mecanism poate reduce metastazele. Au modificat genetic expresia YAP1 sau au inhibat enzimele implicate în biosinteza ceramidelor, în special DEGS1 și DEGS2. La șoarecii tratați astfel, s-a observat o reducere semnificativă a răspândirii cancerului de colon către ficat. Acest rezultat a fost considerat important deoarece ficatul reprezintă una dintre principalele destinații ale metastazelor provenite din cancer colorectal, iar orice intervenție care să-l limiteze ar putea avea un impact clinic semnificativ.
Totuși, cercetătorii au recunoscut și dificultățile legate de dezvoltarea unui tratament bazat pe această idee. Ceramidele nu sunt implicite doar în patologia cancerului; ele sunt esențiale pentru funcționarea normală a multor țesuturi, inclusiv pielea și sistemul nervos. De aceea, un medicament care să blocheze total producerea lor ar putea provoca efecte secundare grave. Scopul este, în loc de aceasta, dezvoltarea de inhibitori selecționați care să țintească specific isoformele enzimetice implicate în semnalizarea patologică, fără să afecteze funcțiile vitale ale ceramidelor.
Deși rezultatele sunt promițătoare, cercetătorii au evidențiat clar că studiul nu demonstrează că o dietă specifică poate preveni metastaze la oamenii afectați de cancer colorectal. Experimentele cu dietă bogată în grăsimi au fost efectuate exclusiv pe modele animale, iar intervențiile farmacologice care ținteșeză enzimele DEGS1 și DEGS2 sunt încă în fază preclinică.
Scopul următor al echipei este de a testa aceste inhibitoare în modele mai complexe, pentru a evalua dacă pot împiedica formarea metastazelor fără să afecteze procesele normale de regenerare țesuturilor sau alte funcții celulares esențiale.
Această schimbare de perspectivă are implicații importante pentru înțelegerea naturii metastazelor. În loc să se accepte ca o nouă mutație genetice este întotdeauna necesară pentru răspândirea tumorală, datele sugeră că cancerul poate reactiva programe biologice vechi, folosite de organisme în procese de vindecare și reparare, pentru a-și facilita invazia și colonizarea noului mediu.
Acest mecanism, deși benefic în contexte de leziune acută, devine periculos când este apropiat de celulele tumorale, care îl exploatează pentru a-și asigura supravietuirea și extinderea.
Deși există speranță în blocarea enzimele implicate în sintetiza ceramidelor, tratamentele viitoare trebuie să fie extrem de précise pentru a evita disruptarea funcțiilor esențiale ale acestor molecule.
În prezent, cercetările continuă, cu scopul de a transforma aceste descoperiri în strategii terapeutice sigure și eficiente.
