Cum funcționează senzorul molecular sintetic syn Notch din B-SYNC?
O abordare terapeutică inovatoare, bazată pe ingenioasa reprogramare genetică a sistemului imunitar, a demonstrat capacitatea de a eradicare completă a unei variante extrem de agresive a cancerului cerebral la copii. Aceste experimente, realizate pe modele murine, au generat rezultate remarcabile în lupta împotriva gliomului difuz de linie mediană (DMG), o afecțiune pentru care opțiunile terapeutice disponibile astăzi sunt extrem de limitate și adesea insuficiente.
Știri de ultimă oră
Uitați să luați medicamentul pentru tensiune? Studiu pe 91.000 de persoane arată riscurile
Pastilă experimentală reduce tumorile la pacienți cu cancer agresiv
Boli cronice și riscul crescut de abuz de medicamente
Progrese în lupta cu bolile tropicale neglijateProtocoul, cunoscut sub denumirea B-SYNC, utilizează celule T cu receptoare chimerice (CAR-T) care sunt proiectate special să își activeze mecanismul de atac doar după ce ajung în interiorul craniului, țintind cu precizie țesutul tumoral.
În cadrul studiilor efectuate, tratamentul a dus la dispariția totală a formațiunilor maligne la toate subiectele tratate, în două tipuri distincte de modele experimentale de DMG.
Mai mult decât atât, animalele au manifestat o rezistență imunitară durabilă, respingând o nouă introducere de celule canceroase la aproximativ șapte săptămâni după finalizarea terapiei.
Cercetătorii pregătesc deja etapa următoare, respectiv lansarea primelor studii clinice pe oameni, care se preconizează că ar putea demara în luna aprilie a anului 2027.
Gliomul difuz de linie mediană reprezintă una dintre cele mai grave forme de neoplazii cerebrale la copii.
Această tumoare prezintă o capacitate deosebită de a se infiltra în țesutul cerebral sănătos, dezvoltându-se frecvent în trunchiul cerebral, o zonă critică care guvernează funcții esențiale precum respirația, ritmul cardiac și procesul de înghițire.
Din cauza poziției anatomice extrem de delicate, intervenția chirurgicală este fie extrem de riscantă, fie practic imposibilă.
Prognosticul asociat cu acest diagnostic este, de asemenea, foarte sever: statisticile indică că majoritatea copiilor afectați nu reușesc să supraviețuiesc mai mult de un an de la momentul diagnosticului.
Terapia bazată pe celule CAR-T constituie o strategie fundamental diferită de tratamentele convenționale. Metoda implică modificarea genetică a celulelor T ale sistemului imunitar, transformându-le în luptători specializați capabili să recunoască proteine specifice prezente pe suprafața celulelor maligne și să le distrugă.
Deși această tehnologie a revoluționat tratamentul unor tipuri de cancer de sânge, aplicarea ei la tumorile cerebrale, în special la DMG, s-a dovedit a fi o sarcină mult mai complicată.
„Obținerea unor celule CAR-T capabile de a depăși rezistența specifică a DMG, fără a declanșa efecte secundare inacceptabile, a reprezentat o provocare majoră”, a explicat Hideho Okada, profesor de chirurgie neurologică la Universitatea California din San Francisco (UCSF), care este printre autorii principali ai cercetării, publicate la data de 28 octombrie în revista de specialitate Science Translational Medicine.
Mecanismul funcțional al terapiei B-SYNC se bazează pe un senzor molecular sintetic denumit syn Notch, care reacționează la prezența brevicanului, o proteină răspândită extensiv în țesutul cerebral. Acest senzor declanșează producerea receptorilor CAR abia când celula imunitară ajunge în creier.
Odată activați, acești receptoare permit celulelor modificate să identifice și să atace celulele care exprimă una dintre două proteine țintă: EphA2 sau IL13Rα2, ambele fiind frecvente în neoplaziile cerebrale.
Cum a evoluat B-SYNC din prototipul anterior E-SYNC de la UCSF?
Prin utilizarea brevicanului ca semnal de activare, echipa de cercetare își propune să restricționeze producerea receptorilor CAR exclusiv la nivelul creierului. În acest mod, celulele modificate nu își activează mecanismul de distrucție în alte regiuni ale corpului, minimizând riscul de efecte adverse sistemiche.
Tehnologia derivă dintr-un prototip anterior, numit E-SYNC, dezvoltat tot în cadrul UCSF. Versiunea anterioară se baza pe o proteină mutantă, EGFRvIII, asociată cu glioblastomul, pentru a declanșa activarea celulelor CAR-T. Totuși, acest marker este detectabil la doar circa 20% dintre pacienții cu glioblastom, iar celulele maligne pot pierde expresia acestuia în cursul tratamentului. În noua variantă B-SYNC, EGFRvIII a fost înlocuit cu brevican, o proteină cu o prezență mult mai largă în creier. Această modificare strategică ar putea extinde aplicabilitatea sistemului la un spectru mai larg de tumori cerebrale, depășind limitările marcatorului anterior.
Pentru a valida eficiența protocolului, cercetătorii au început prin administrarea intravenoasă a celulelor B-SYNC unor șoareci în care fuseseră implantate celule umane de DMG.
O parte dintre celulele modificate au migrat în creier, unde și-au activat receptorii și au inițiat atacul asupra tumorilor.
Analizele subsecvente au confirmat că celulele B-SYNC prezente în sânge și în splină nu produceau receptoarele țintite către cancer, validând astfel activarea lor selectivă exclusiv în țesutul cerebral.
Într-o a doua fază, echipa a testat administrarea directă a celulelor în ventriculii cerebrali, cavitățile prin care circulă lichidul cefalorahidian. Această metodă a generat rezultate și mai spectaculoase: dispariția completă a tumorilor la toate animalele tratate, în ambele modele de DMG utilizate în experiment. Ca contrast, celulele CAR-T de tip convențional, utilizate ca grup de control, au eșuat să controleze evoluția cancerului.
Un alt aspect remarcabil al studiului a apărut în testele efectuate la aproximativ șapte săptămâni după încheierea terapiei. Cercetătorii au reintrodus celule tumorale în organismele animalelor care primiseră tratamentul B-SYNC. Toți șoarecii anterior tratați au reușit să respingă noile celule maligne, demonstrând o memorie imunitară persistentă. O ipoteză posibilă pentru acest fenomen ține de evitarea epuizării celulelor T, un proces prin care acestea își pierd treptat eficiența după o stimulare prelungită. Limitarea activării receptorilor CAR la nivelul creierului ar putea fi factorul care permite celulelor imunitare să își mențină funcționalitatea optimă până la atingerea țintei tumorale. Deocamdată, nu s-a putut confirma cu certitate dacă acest mecanism este cel care explică rezistența observată.
Nu ne așteptam neapărat ca celulele CAR-T B-SYNC să persiste atât de mult.
Însă ele continuă să patruleze în căutarea cancerului la peste 70 de zile și rămân foarte funcționale, a declarat Senthilnath Lakshmanachetty, cercetător postdoctoral la UCSF.
În ceea ce privește trecerea la faza clinică, echipa din San Francisco colaborează cu specialiști în oncologie pentru pregătirea primului studiu pe pacienți, care ar putea începe în aprilie 2027, în cadrul UCSF Health. Cercetarea va include atât copii, cât și adulți tineri diagnosticați cu tumori cerebrale. Protocolul presupune recoltarea celulelor T de la fiecare pacient individual, cu modificări genetice realizate în laborator pentru a incorpora sistemul B-SYNC.
Studiul va fi condus de medicii Marie Jaeger-Krause și Sabine Mueller și va evalua mai multe căi de administrare, inclusiv injectarea intravenoasă și introducerea directă în ventriculii cerebrali.
Pentru administrările intracerebrale, pacienții ar urma să primească un șunt conectat la un rezervor implantat sub scalp, o soluție care permite administrarea repetată a tratamentului cu minimă invazivitate.
Deși datele preclinice sunt extrem de încurajatoare, demonstrația eficienței și siguranței terapiei rămâne dependentă de rezultatele studiilor clinice pe oameni. Gliomul difuz de linie mediană este un diagnostic devastator pentru pacienți și familiile lor.
Aceste rezultate preclinice sunt foarte promițătoare.
Șoarecii cu DMG sunt vindecați, iar noi suntem extrem de încântați că putem aduce această terapie copiilor și adulților tineri pe care îi îngrijim, a declarat Sabine Mueller, directoarea Centrului pentru Tumori Cerebrale Pediatrice de la UCSF.
